[알코올] Kolbe-Schmitt 반응 + Aspirin 제법

Kolbe-Schmitt 반응 : 반응식

Kolbe-Schmitt 반응은 Phenol에 간단한 시약들을 첨가하여 살리실산을 합성하는 반응입니다. 이 때 시약의 경우 순서대로 첨가해주어야하며 순서대로 -OH, CO2, H+입니다. 생성물의 경우 살리실산으로, 벤젠에 하이드록시기와 카르복실기가 첨가된 형태입니다. 이 따 살리살산에는 ortho-salicylic acid와 para-salicylic acid가 있는데 ortho 형태가 major 생성물이 됩니다. 이에 대한 이유는 아래 메커니즘에서 설명하겠습니다.

 

Kolbe-Schmitt 반응 : 예시

반응식은 위와 같습니다. 페놀에 염기, 이산화탄소, 산을 첨가해주면 major 생성물로 o-Salicylic acid를 얻을 수 있습니다.

 

Kolbe-Schmitt 반응 : 메커니즘

Major 생성물이 합성되는 메커니즘과 Minor 생성물이 합성되는 메커니즘이 약간 다릅니다. 둘은 음이온 중간체에서 어떤 공명구조에서 반응이 진행되느냐에 따라 다르며 major 생성물의 경우 하이드록시기와 카르복실기가 수소결합을 하고 있어서 안정하기 때문에 가장 많이 얻어집니다.

 

(1) Major 생성물

먼저 Major 생성물의 경우 우선 처음에 첨가한 염기로부터 OH의 수소를 제거하고 만들어지는 산소 음이온에 의해 여러 공명구조들이 형성됩니다. 공명구조는 총 3가지가 있지만 Major 생성물의 경우 전자쌍이 가까운 쪽으로 이동했을 때 CO2와 반응하면 형성됩니다. 탄소 음이온이 CO2와 반응하면 전자쌍은 산소쪽으로 넘어가게 되고 이 산소 음이온은 다시 산을 받아들이므로 카르복실기를 만들게 됩니다. 이후 keto 쪽에도 산이 첨가되면 이중 결합이 다시 한 개 증가하여 방향족 화합물이 됩니다.

 

생성물의 상태를 보면 하이드록시기와 카르복실기가 수소결합을 하고 있어 아주 안정한 것을 볼 수 있습니다. 따라서 ortho-Salicylac acid가 major 생성물인 것입니다.

 

(2) Minor 생성물

p-Salicylic acid가 생성되는 과정도 아주 비슷하지만 중간에 반응이 진행되는 공명구조가 다릅니다. 전자쌍이 keto로부터 완전히 반대쪽으로 이동한 상태에서 CO2와 반응하면 para 형태를 가지게 됩니다. 이 생성물의 경우 steric으로부터는 안정하지만 수소결합을 형성할 수 없기 때문에 minor 생성물이 됩니다.

 

Aspirin 제법 : 반응식

위의 반응식대로 제조한 살리실산에 CH3COOH/H+ 또는 CH3COCl/pyridine을 가하면 아스피린을 합성할 수 있습니다.

아스피린은 벤젠고리에 COOH와 OCOOH 치환기가 붙어있는 형태의 분자입니다.

 

Aspirin 제법 : 메커니즘

아스피린의 제법에는 두 가지의 메커니즘이 존재합니다. 각각 위에서 언급한 두 가지 반응식입니다.

 

(1) CH3COOH/H+

아세트산과 산촉매를 가해주면 하이드록시기 두 개 사이에서 탈수축합반응이 일어나며 OCOOH가 만들어집니다. 따라서 오른쪽과 같은 아스피린을 합성할 수 있습니다.

 

(2) CH3COCl/pyridine

두 번째 메커니즘은 위처럼 살리실산에 CH3COCl과 피리딘을 첨가하는 것입니다. 그러면 OH의 산소가 CH3COCl에 전자쌍을 제공하고 Cl이 떨어져나가며 연결됩니다. 이후 pyridine으로 수소를 제거하는 work-up 반응을 해주면 역시 아스피린을 합성할 수 있습니다.